RESUMEN
INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão foi o segundo tipo de câncer mais diagnosticado (11,4%) no mundo e a principal causa de morte por câncer (18%) durante o ano de 2020, totalizando 2,2 milhões de novos casos e 1,8 milhões de mortes no ano. Considera-se para fins terapêuticos e prognósticos a divisão em dois principais tipos histológicos: câncer de pulmão células não pequenas células (CPCNP), que representa cerca de 85% de todos os casos de câncer de pulmão, e câncer de pulmão pequenas células (CPPC), associado a aproximadamente 15% dos casos. O comportamento biológico dos tumores malignos pode estar relacionado à expressão molecular, principalmente de proteínas envolvidas no crescimento e sobrevivência celulares, de modo que a segurança e a eficácia do tratamento guardam relação não só com o subtipo histopatológico como também com as características moleculares do tumor. Assim, para melhor direcionamento da terapia (por exemplo, erlotinibe e gefinitibe), torna-se importante diferenciar os subtipos histológicos, e identificar a presença de mutações específicas, como, por exemplo formas alteradas no gene do EGFR, como se recomenda nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer de Pulmão do Ministério da Saúde. Entretanto, o Ministério da Saúde não recomenda nenhuma técnica específica para identificação de mutação no gene do EGFR, sendo que o rt-PCR é considerado o teste de referência em muitos contextos clínicos e estudos, seguido pelo sequenciamento de nova geração (NGS). PERGUNTA: Em pacientes diagnosticados com CPCNP, qual a acurácia diagnóstica, custoefetividade e impacto orçamentário do diagnóstico molecular por meio da técnica de rtPCR para identificação de mutação do EGFR em comparação ao NGS ou a não realização de rt-PCR? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistemática identificou 19 estudos observacionais de acurácia diagnóstica (teste de referência: NGS). A sensibilidade e especificidade do rt-PCR em comparação ao NGS foi de 92,0% e 97,0%, respectivamente. Apenas um estudo reportou dados de sobrevida global para a comparação de rt-PCR positivo e negativo para mutação de EGFR, apresentando uma diferença não significativa estatisticamente, de 19,2 versus 11,6 meses (Log rank p=0,143). Todos os estudos apresentaram ao menos um domínio com alto risco de viés e nenhuma preocupação quanto à aplicabilidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Na análise de custo-efetividade/utilidade comparou-se a realização de rt-PCR com a não realização do teste para um horizonte temporal por toda vida. A análise sugere que a realização do rt-PCR de mutação do EGFR para auxiliar na padronização do melhor tratamento de pacientes com CPCNP e sem tratamento prévio na fase metastática, em comparação a não realização do teste, sugere um modesto benefício clínico de 0,043 ano de vida ajustado pela qualidade (QALY) e 0,040 ano de vida (AV) ganho e uma economia de R$ 3.138,25. Portanto, rt-PCR dominou a não realização do teste (razão de custo-efetividade incremental, RCEI, não representada em casos de dominância). Ademais, as análises de sensibilidade determinística revelaram que para QALY e AV, as proporções de pacientes que usam o erlotinibe e gefitinibe são as variáveis que mais impactam na RCEI, seguida pela proporção de resultados positivos obtidos pela rt-PCR de mutação do EGFR. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando um horizonte temporal de cinco anos, utilizando demanda aferida (dados de APAC de 2015 a 2021) foi estimado o quantitativo de pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado. Ademais, foi estimada uma taxa de difusão conservadora, tendo um aumento de 10% ao ano para a tecnologia em análise. Desta forma, observou-se que a incorporação do rt-PCR para identificação de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP, sem tratamento prévio na fase metastática, pode gerar um incremento de R$ 1.553.250,00 no primeiro ano, chegando a um incremento de R$ 8.193.750,00 no quinto ano de análise (total acumulado de cerca de R$ 24 milhões em cinco anos) em análise que não considera as potenciais economias com a incorporação do teste. Em análise de sensibilidade considerando preço 20% menor, coerente com preço informado por um dos fabricantes contatados, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de cerca de R$ 20 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No Monitoramento do Horizonte Tecnológico foi encontrada 1 tecnologia, a Allele-Discriminating Priming System (kit - ADPS), da empresa Genecast, sem identificação de licenças sanitárias Anvisa e FDA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível sobre o uso de rt-PCR para identificação de mutação EGFR em comparação ao NGS sugere elevada acurácia do rt-PCR, com sensibilidade e especificidade de 92,0% e 97,0%, respectivamente. A análise de custoefetividade sugere que a realização da rt-PCR de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP, em comparação a não realização do teste, é dominante para QALY e AV. A análise de impacto orçamentário da incorporação da rt-PCR de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP, no SUS, sugere um incremento de cerca de R$ 21 a 40 milhões em cinco anos de análise, a depender do preço do kit e market share considerado, em análise que não considera a potencial economia com a incorporação do teste. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Procedimentos e Produtos, presentes na 123ª Reunião Ordinária da Conitec realizada no dia 05 de outubro de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do diagnóstico molecular por meio da técnica de rt-PCR para identificação de mutação do EGFR em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 51 foi realizada entre os dias 12 de dezembro de 2023 e 02 de janeiro de 2024. Foram recebidas 50 contribuições, sendo 6 classificadas como técnico-científicas e 44 como de experiência ou opinião. Todas as contribuições foram favoráveis à incorporação de rt-PCR para identificação de mutação do EGFR em pacientes com CPCNP. Referente às contribuições técnico-científicas, os estudos sugeridos para inclusão no PTC não contemplavam os critérios de elegibilidade da pergunta PIROS e todas as demais contribuições corroboram os resultados apresentados no relatório de recomendação. Quanto às contribuições de experiência e opinião, das 44 recebidas, uma foi desconsiderada por tratar de outra consulta pública. Também foram recebidos dois anexos. As contribuições recebidas e anexos foram submetidos à análise de conteúdo temática. Das 43 contribuições consideradas, todas expressaram concordância em relação à recomendação preliminar da Conitec, portanto, mostraramse favoráveis à incorporação do procedimento em avaliação. Os participantes que tiveram experiência com o rt-PCR relataram como efeitos positivos a importância do uso e acesso ao teste para os pacientes usuários do SUS terem um melhor direcionamento no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas. Enquanto efeitos negativos e dificuldades no uso do rt-PCR, foram apontados a dificuldade no acesso e o custo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos presentes na 126ª Reunião Ordinária da Conitec deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação de rt-PCR para identificação da mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 876/2024. DECISÃO: e incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o RT-PCR para identificação de mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, publicada no Diário Oficial da União nº 46, seção 1, página 54, em 07 de março de 2024.
Asunto(s)
Humanos, Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/patología, Genes erbB-1, Reacción en Cadena en Tiempo Real de la Polimerasa/instrumentación, Receptores ErbB/genética, Sistema Único de Salud, Brasil, Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: No Brasil, estima-se que ocorreram 30 mil novos casos de câncer de pulmão em cada ano entre 2020 e 2022. As terapias antineoplásicas preconizadas na DDT de Câncer de Pulmão (DDTCP) incluem medicamentos à base de platina e etoposídeo. Em Diretrizes internacionais se recomenda, como primeira linha de tratamento, o pembrolizumabe isolado ou associado à quimioterapia para adultos com CPCNP avançado ou metastático e que expressam PDL-1. Discute-se que o preço de medicamentos como o pembrolizumabe pode tornar seu uso proibitivo, o que reforça a importância de ofertar pembrolizumabe à população de pacientes que mais se beneficiaria deste tratamento. Uma das possibilidades seria por meio da avaliação quantitativa da expressão da proteína PD-L1. PERGUNTA: Para adultos com diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas avançado (estádio III) ou metastático (estádio IV) cujos tumores expressam a mutação de PD-L1, o tratamento com pembrolizumabe (em monoterapia ou associado à quimioterapia) em primeira linha é mais eficaz, seguro, custo-efetivo e viável economicamente quando comparado à quimioterapia à base de platina? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em tempo mediano d
Asunto(s)
Humanos, Terapia Combinada/métodos, Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/patología, Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/tratamiento farmacológico, Inhibidores de Puntos de Control Inmunológico/uso terapéutico, Metástasis de la Neoplasia/tratamiento farmacológico, Sistema Único de Salud, Brasil, Eficacia, Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
A DOENÇA: O câncer de pulmão continua a ser a neoplasia mais incidente (12,3% de todos os casos novos de câncer) e também a causa de morte por câncer mais frequente no mundo (PISANI, 1999). Ao nível mundial, este câncer vem apresentando um aumento na sua incidência de cerca de 2% ao ano, o que se correlaciona com sua forte associação ao consumo de derivados de tabaco. A incidência de câncer de pulmão nos países desenvolvidos representa 52% dos casos novos estimados no mundo (BRASIL/INCA 2009). Quanto aos aspectos clínicos, os cânceres que se originam nos pulmões são divididos morfologicamente em dois grupos principais: (1) tumores de não-pequenas células (75 a 80% do total), que tem um padrão de crescimento e de disseminação mais lento; e (2) cânceres indiferenciados de pequenas células (cerca de 20%). O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) compreende um grupo heterogêneo composto de três tipos histológicos distintos: carcinoma epidermóide, adenocarcinoma e carcinoma de células grandes, frequentemente classificados em conjunto porque, quando localizados, têm potencial de cura com a ressecção cirúrgica. Dentre os tipos celulares restantes, destaca-se o carcinoma indiferenciado de células pequenas (CPPC), com os três subtipos celulares: o linfocitóide (oat cell), o intermediário e o combinado (de células pequenas mais carcinoma epidermóide ou adenocarcinoma). A TECNOLOGIA: A PET (do inglês Positron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença - como os raios-X, a tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI) - a PET avalia a perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996; BLUE CROSS e BLUE SHIELD, 2002).A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA: Foi realizada uma atualização do Parecer Técnico Científico (PTC) elaborado para o Ministério da Saúde no ano de 2009, mas com foco especificamente na acurácia da tomografia de emissão de pósitrons, com uso do radiofármaco F18-fluro-2-desoxi-D-glicose, no estadiamento ganglionar mediastinal e à distância do câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP). Manteve-se a mesma metodologia e sistemática empregada na primeira versão do PTC, qual seja, a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS). Foram empregadas três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática clínica relativos ao uso do PET scan no câncer sob exame, a partir em fontes internacionais (National Guideline Clearinghouse e National Library of Guidelines) e nacionais (projeto Diretrizes da AMB/CFM e sites de sociedades de especialidades); e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas (RS) e metanálises (MA) nas bases bibliográficas MEDLINE, COCHRANE, LILACS e SCIELO. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A PET é um sistema complexo e de custo elevado, e é uma técnica de diagnóstico por imagens do campo da medicina nuclear, uma modalidade diagnóstica não-invasiva de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com emissores de pósitrons, para apreender processos bioquímicos tissulares. A tecnologia complementa ou substitui modalidades de imagem anatômicas e possui benefícios potenciais, entre eles, provisão de melhor informação diagnóstica para estadiamento e avaliação de recidivas; potencial melhoria nos resultados em saúde; além de diminuir os procedimentos diagnósticos e terapêuticos desnecessários e ter a possibilidade de reduzir os custos da assistência. Em relação à situação do uso do equipamento no Brasil, o equipamento possui registro na ANVISA e sua incorporação se encontra em estágio inicial, com 73 equipamentos instalados, sendo a maioria no setor privado e que em 2006, mediante publicação de emenda constitucional, houve a quebra do monopólio da União sobre produção, comercialização e uso de radioisótopos de meia-vida curta. O procedimento está presente no rol de procedimentos da ANS com previsão de aumento no número de indicações em 2013 e o equipamento está presente nos serviços de saúde do SUS mediante a aquisição de PET-CT feita pelo Ministério da Saúde para alguns hospitais, sendo assim, necessário incluir os procedimentos para reembolso dos serviços. No caso do câncer de pulmão, segundo dados do INCA foram identificados 27.320 casos novos, cerca de 7,1% dos cânceres não melanoma, e que a identificação do estadio tumoral é o fator prognóstico mais importante no tratamento da doença, sendo essencial a confirmação diagnóstica e avaliação do envolvimento ganglionar mediastinal e metástases à distância no pré-operatório.A adição da PET-CT às técnicas convencionais de imagem podem diminuir as cirurgias desnecessárias, como também, os impactos desfavoráveis na morbidade, mortalidade e custos associados. Para isso, foi atualizado o Parecer Técnico-Científico (PTC) referente ao tema e que os novos resultados apenas reforçam as evidências já identificadas anteriormente, quais sejam, que a 18FDG-PET e PET-TC podem ser consideradas como tecnologias estabelecidas para essas indicações de câncer e que esses resultados foram utilizados para alimentar os parâmetros da modelagem do estudo de custo efetividade. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 21ª reunião do plenário realizada nos dias 04 e 05 de dezembro de 2013 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do PET-CT para o estadiamento clínico do câncer de pulmão de células não-pequenas potencialmente ressecável na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde, conforme critérios estabelecidos pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: PORTARIA Nº 7, de 22 de abril de 2014 - Torna pública a decisão de incorporar o PET-CT no estadiamento clínico do câncer de pulmão de células não-pequenas potencialmente ressecável no Sistema Único de Saúde - SUS.